Obwohl Thalassämie in Nordeuropa selten ist, ist sie weltweit eine der häufigsten genetischen Erkrankungen, an deren Symptomen über 15 Millionen Menschen leiden. Darüber hinaus gibt es 50 bis 100 Millionen sogenannte Träger der Krankheit, die das Krankheitsgen tragen, aber keine Symptome haben. Es ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die aus einem Ungleichgewicht bei der Bildung einer der vier Aminosäureketten resultieren, aus denen Hämoglobin besteht. Die Gentherapie mit Zynteglo® machte Schlagzeilen: Mit 1,6 Millionen Euro ist es eines der teuersten Medikamente der Welt.
Genetischer Defekt im Hämoglobin
Hämoglobin besteht aus zwei Paaren von Globinketten. Erwachsene haben normalerweise ein Paar Alpha-Ketten und ein Paar Beta-Ketten. Manchmal sind eine oder mehrere dieser Ketten gentechnisch verändert. Thalassämien werden nach defekten Aminosäureketten in zwei Subtypen unterteilt: Alpha-Thalassämie, die die Alpha-Globin-Kette betrifft, und Beta-Thalassämie, die die Beta-Globin-Kette betrifft. Alpha-Thalassämie tritt häufiger bei Menschen afroamerikanischer Abstammung auf, während Beta-Thalassämie häufiger bei Menschen aus dem Mittelmeerraum und Südostasien vorkommt. Thalassämien können nach ihrem Schweregrad wie folgt eingeteilt werden:
Leichte Thalassämie: Verursacht keine oder nur leichte Symptome Intermediäre Thalassämie: Symptome von leicht bis schwer Schwerwiegende Thalassämie: schwere Symptome, die einer Behandlung bedürfen
Die Symptome variieren je nach Typ
Alle Arten von Thalassämie haben ähnliche Krankheitsmerkmale, aber diese unterscheiden sich im Schweregrad. Bei geringfügiger Alpha- und geringfügiger Beta-Thalassämie haben Personen eine leichte asymptomatische Anämie. Bei schwerer Alpha-Thalassämie treten mittelschwere bis schwere Anämiesymptome wie Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Blässe und vergrößerte Milz auf, die zu einem Völlegefühl oder Bauchbeschwerden führen. Bei schwerer β-Thalassämie (Cooley-Anämie) sind die Symptome der Anämie schwerwiegend – wie Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit. Menschen können auch Gelbsucht, Hautgeschwüre, Gallensteine und eine vergrößerte Milz entwickeln. Überaktives Knochenmark verursacht eine Vergrößerung und Verdickung bestimmter Knochen, insbesondere im Kopf- und Gesichtsbereich. Die langen Knochen der Arme und Beine werden porös und brechen leicht. Kinder mit schwerer Beta-Thalassämie entwickeln sich langsamer und erreichen später die Pubertät. Da die Eisenaufnahme durch die jeweils erforderlichen Bluttransfusionen erhöht und die Eisenzufuhr erhöht werden kann, speichert der Körper nicht benötigtes Eisen im Herzmuskel, was schließlich zu Eisenspeicherkrankheit, Herzversagen und vorzeitigem Tod führen kann. Eigenschaften Krankheitsname Thalassämie Andere Namen Mittelmeeranämie, Leukozytose (griechisch Thalassa = mediterran) Frequenz heterozygote Beta-Thalassämie: 0,01 % gestörte Funktion Störung der normalen Hämoglobinbildung aufgrund verminderter oder fehlender Globinkettensynthese Anämie Iatrogene Eisenüberladung Orphan-Medikamente Betibeglogene autotemcel – Zynteglo® und Bluttransfusionen, Eisenchelate Ergebnis Gentherapie, die das genetische Material von Blutstammzellen verändert
Ausgearbeitetes Behandlungsschema und Eisengefahr
In der klinischen Praxis stehen verschiedene Behandlungen zur Verfügung, um die Beschwerden von Patienten mit Thalassämie zu minimieren. Mögliche Behandlungen für Thalassämie umfassen konventionelle Maßnahmen wie regelmäßige Transfusionen und Eisenchelate, medikamentöse Induktion des γ-Globin-Gens, allogene Transplantation oder Einzeldosis-Gentherapie, die keine Immunsuppression erfordert. Patienten mit schwerer / intermediärer Thalassämie benötigen in regelmäßigen Abständen Bluttransfusionen. Die Häufigkeit der Transfusionen ist von Person zu Person unterschiedlich. Dadurch erhöht sich die Lebenserwartung des Patienten um einige Jahre, da die Funktion der Organe erhalten bleibt. Studien bestätigen jedoch, dass regelmäßige Transfusionen zu einer Eisenüberladung im Körper führen können, die schädlich für Herz und Leber ist. Eisenüberladung ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Thalassämie und kann nicht durch Bluttransfusionen verhindert werden, da dem Körper des Patienten zusätzliches Eisen zugeführt wird, das sich um die Organe ansammelt. Besonders betroffen sind die Nieren und das Herz.
Behandlung von Patienten mit Medikamenten
Hydroxyharnstoff ist ein billiges Medikament, das sich in Studien als wirksam erwiesen hat, um die Häufigkeit von Bluttransfusionen zu reduzieren, die bei einigen Patienten mit Thalassämie erforderlich sind. Hydroxyurea aktiviert das γ-Globin-Gen und erhöht die fötale Hämoglobin (HbF)-Produktion. Folgen Sie dem Waisenhaus-Kanal, um Ihre Wissenslücken über Orphan Drugs zu schließen. Folgen Interessieren Sie sich auch für Neuigkeiten aus anderen medizinischen Bereichen? Entdecken Sie hier weitere DocCheck-Kanäle. Zwei α-Ketten verbinden sich mit den γ-Globinketten zu HbF, das anstelle des defekten Hämoglobins wirkt. Hydroxyharnstoff erhöht nicht nur den HbF-Spiegel, sondern auch den Gesamthämoglobinspiegel im Körper. Seine Wirksamkeit hängt jedoch von der genetischen Veranlagung des Patienten ab, wie eine Studie bestätigt.
Oder ist eine teure Gentherapie besser?
Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten, die biochemische Prozesse beeinflussen, indem sie mit Proteinen oder Enzymen in den Körperzellen interagieren, zielen Gentherapien darauf ab, fehlerhafte Erbanlagen dauerhaft zu korrigieren. Derzeit ist die Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) die einzige verfügbare Option mit einer hohen Heilungsrate. Das Ergebnis der HSCT wird jedoch stark von Faktoren wie dem Alter bei der Transplantation, einer unregelmäßigen Vorgeschichte von Eisenchelatbildung vor der Transplantation, der Histokompatibilität und der Stammzellquelle beeinflusst. Die Gentherapie mit dem Zynteglo®-Phakoglobin-Vektor ist die neueste Behandlungsmethode – ohne Probleme mit Mortalität, Transplantatabstoßung und Klondominanz. Es handelt sich um eine Behandlung, bei der genetisch veränderte, hämatopoetische Stammzellen des Patienten verwendet werden, bei denen ein in vitro-phakozytischer Vektor mit einem modifizierten Beta-Globin-Gen implantiert wurde. Zellen, die das aufgrund der pathogenen Mutation nicht alleine können, wird so beigebracht, Beta-Globin zu produzieren. Diese Schlüsselkomponente des Hämoglobins fehlt bei Patienten mit Beta-Thalassämie. Bei der Gentherapie werden dem Patienten zunächst Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe eines Virus wird dann das richtige Gen eingefügt. Die so veränderten Stammzellen werden dann erneut injiziert. Bei einigen Patienten wurde jedoch über eine verzögerte Thrombozytentransplantation berichtet. Die Behandlung ist zugelassen für Patienten mit Thalassämie ab einem Alter von 12 Jahren, bei denen Mutationen im Beta-Globin-Gen eine gewisse Restaktivität der Beta-Globin-Kettensynthese zulassen (ohne β0/β0-Genotyp) und die für hämatopoetische Stammzellen geeignet sind Transplantation (HSC), für die jedoch kein HSC-verwandter Spender verfügbar ist, der mit humanem Leukozytenantigen (HLA) kompatibel ist.
Vollständige Berechnung nur bei erfolgreicher Behandlung
Für den teuren Gencocktail von knapp 1,6 Millionen Euro bietet der Hersteller aus Kostengründen ein Pay-as-you-go-Modell an. Nach einem Vergütungsmodell werden unmittelbar nach der Anwendung der Gentherapie nur 20 Prozent der Gesamtkosten fällig. Die restlichen 80 Prozent müssen für vier Jahre nur gezahlt werden, wenn die Behandlung erfolgreich ist, dh wenn die Patienten nicht mehr auf Transfusionen angewiesen sind. Ist die Behandlung nach fünf Jahren vollständig erfolgreich, betragen die Kosten maximal 1,57 Millionen Euro. Allerdings beziffert der Hersteller die Zahl der Patienten, die derzeit in Deutschland für eine Gentherapie in Frage kommen, auf deutlich unter 100.
Genomverarbeitung: therapeutische Zukunft
Die Genomverarbeitung ist ein neuer Ansatz, der zur Behandlung von Patienten mit Thalassämie eingesetzt werden kann. Es verwendet zielgerichtete Nukleasen, um Mutationen in spezifischen DNA-Sequenzen zu korrigieren und die Sequenz in die normale Wildtyp-Sequenz zu modifizieren. Um das Genom an den erforderlichen Stellen zu verarbeiten, ist CRISPR / Cas9 ein effektives und genaues Werkzeug, das in verschiedenen gentechnischen Programmen verwendet wird. Weitere erfolgversprechende Therapieansätze werden erprobt. Bildnachweis: Jackson Simmer, unsplash.
